ASCO：Ziopharm的IL-12基因疗法可提高难治性脑癌的存活率

放射线，化学疗法和外科手术不能使它对抗胶质母细胞瘤，胶质母细胞瘤是一种侵袭性的脑癌，经常会复仇。Ziopharm正在研究一种“遥控”基因疗法，以使这些患者有更多的时间购买-早期数据显示，它可以使患者的寿命延长一年以上。

该公司在两项研究中对95名患者进行了单药治疗，并在第三项研究中与PD-1抑制剂联用，对这种称为对照IL-12的治疗进行了测试。在发现六名服用低剂量地塞米松（一种在脑肿瘤切除手术后通常开出的类固醇）的患者中，该治疗效果最佳后，Ziopharm在该确切患者人群中对其进行了测试，在一项扩展研究中增加了36名患者。该疗法帮助这些患者中位生存了16.2个月，比“主要”试验的12.7个月存活率有所提高，该试验对38名服用不同类固醇的患者进行了试验。

Ziopharm的首席执行官Laurence Cooper博士说：“十六个月非常令人鼓舞。” “这四个月对我和你来说听起来并不多，但那四个月可能代表参加婚礼或毕业典礼。坦白地说，这四个月的寿命增加了30％，”他补充说，他指的是胶质母细胞瘤的历史存活率，最高可达12个月，但可能短至六个月。

用百时美施贵宝的Opdivo进行对照IL-12的亚研究仍处于早期阶段，但体征令人鼓舞，一半的患者平均存活8.3个月。而且还不止这些。研究人员发现，每项研究中都有一名患者的肿瘤缩小，这使三项研究的总局部反应达到了五项。

“在复发情况下观察脑肿瘤的反应是非常罕见的，并且令人鼓舞，并且与生存数据一起，突出了[受控IL-12]在治疗[复发性胶质母细胞瘤]中的潜力，”医学博士Antonio Chiocca说博士，哈佛医学院的研究者兼神经外科教授。

一些患者表现异常出色，“主要”研究中的一名患者在近两年后仍然有反应，而扩展研究中的一名患者在48周后仍然有反应。库珀认为，这些研究可能会发现更多的“异常反应者”，这可以帮助公司弄清楚为什么有些病人比其他病人做得更好，并最终帮助它开发出可以进一步提高生存率的药物。

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胶质母细胞瘤很难治疗，因为它是一种异质性肿瘤：“它不是一组恶性细胞，但实际上是一群细胞，它们都具有与该疾病的遗传学有关的不同属性，”库珀说。一种治疗方法可以去除其中的一些肿瘤细胞，而将其余的保留下来。

库珀说：“关于IL-12的吸引力之一是，它是激活T细胞的武器。”

受控的IL-12将IL-12基因疗法与Ziopharm的veledimex丸相结合，后者可以打开和关闭基因疗法以及对其进行上下调节。患者在接受手术以清除脑瘤之前接受了一剂veledimex。在手术期间，将携带IL-12基因的腺病毒载体直接注射到肿瘤中。然后，患者服用veledimex，它打开了肿瘤中IL-12的产生，挥动T细胞攻击并破坏了癌组织。

库珀说，这是一种理想的方法，因为T细胞的作用就像“小手术刀”一样，吞噬了肿瘤-甚至触须已经穿透正常的大脑组织，甚至超出了外科医生可以安全手术的边界。

Veledimex是难题的关键部分，因为IL-12的威力强大。

库珀说：“蛋白质IL-12在一天中已经通过静脉注射全身给药，但是副作用是无法忍受的，因为IL-12在全球范围内激活了免疫系统。” “利用IL-12的诀窍是能够对其进行调节，而不是将其提供给全身，并希望患者能够在这种情况下生存下来。”

库珀说，尽管Ziopharm的基因疗法直接用于脑肿瘤，但IL-12将“深入血液循环”是“不可避免的”。这就是开关的所在。

“如果我们接到来自芝加哥的电话，称患者发烧并即将发生细胞因子风暴，我们可以指导波士顿的主治医师推迟第二天早晨的剂量。这通常可以解决问题。发烧消失了，我们可以重启veledimex了，”他说。

接下来，Ziopharm期待Opdivo数据成熟。库珀说，尽管发生了COVID-19大流行，它也将在今年上半年完成一项将其与赛诺菲和Regeneron的PD-1受体阻滞剂Libtayo结合治疗的2期研究。

他补充说：“展望未来，我们将在今年和明年进行连续的数据读取，显示单药疗法和联合疗法的生存率和MRI影像。” “ [他们将允许公司就第3阶段的试验做出决定。通过大量的研究患者，我们可以坐下来看看：我们认为我们可以在哪里开发并证明这是一种药物？”